間接型コリン作動薬（コリンエステラーゼ阻害薬）
間接型コリン作動薬（コリンエステラーゼ阻害薬）とは、アセチルコリン（ACh）を分解して不活性化するコリンエステラーゼ（ChE）を阻害する薬物である。
目次 （項目へとびます）
作用機序：ChE阻害 → ACh蓄積
普通アセチルコリン（ACh）はコリンエステラーゼ（ChE）によって分解されるが、コリンエステラーゼ阻害薬によってChEが阻害されると、シナプス間隙にAChが蓄積される。
蓄積されたAChがムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激し、副交感神経興奮作用を示す。
そのためコリンエステラーゼ阻害薬は、ChEを阻害することで「間接的に」ムスカリン性アセチルコリン受容体を作動させていると言える。
ニコチン様作用を示す
コリンエステラーゼ阻害薬は自律神経節、副腎髄質、神結節接合部のChEも阻害するため、ニコチン様作用も示す。
コリンエステラーゼ阻害薬の分類
コリンエステラーゼ（ChE）阻害薬は以下の２つに大別される。
- 可逆的ChE阻害薬：可逆的にChEを阻害する
- ChEのエステル部に結合する薬物
- ChEの陰性部・エステル部に結合する薬物
- ChEの陰性部と結合する薬物
- 非可逆的ChE阻害薬：非可逆的にChEを阻害する
可逆的ChE阻害薬は可逆的にChEを阻害する薬物で、非可逆的ChE阻害薬は非可逆的にChEを阻害する薬物である。
可逆的ChE阻害薬
コリンエステラーゼ（ChE）阻害薬は、ChEに結合することでアセチルコリン（ACh）のChEへの結合を阻害し、AChの分解を阻害している。
可逆的ChE阻害薬は、さらに「ChEのどの部位に結合するか」で以下のように分類される。
- ChEのエステル部に結合し、AChのChEへの結合を阻害する薬物：
- フィゾスチグミン
- ChEの陰性部、エステル部に結合し、AChのChEへの結合を阻害する薬物：
- ネオスチグミン
- ジスチグミン
- ピリドスチグミン
- アンベノニウム
- ChEの陰性部と結合し、AChのChEへの結合を阻害する薬物：
- エドロホニウム
非可逆的ChE阻害薬
ChEに一度結合してもまた離れることができる可逆的ChE阻害薬とは違い、非可逆的ChE阻害薬は一度ChEに結合してしまうと離れることがない「非可逆」である。
そのため、大変毒性が高い。以下のような有機リン化合物が非可逆的ChE阻害薬である。
- サリン：神経毒ガス
- 有機リン系薬：殺虫剤として用いられていた
- パラチオン
- スミチオン など
作用の流れ
上記に挙げた有機リン化合物はコリンエステラーゼ（ChE）を非可逆的に阻害するため、ChEの活性はなかなか戻らない。
具体的には、ChEの活性は新しいChEが合成されるまで戻らず、合成には数週間かかる。
ChE阻害によりシナプスにアセチルコリンが蓄積すると、以下のような作用を示す。
- ムスカリン様作用：
- 縮瞳
- 消化管運動促進
- 気管支収縮
- 血管拡張
- 徐脈
- 発汗 など
- ニコチン様作用：
- 骨格筋のれん縮 など
アセチルコリンが過剰に蓄積されると、まず縮瞳や徐脈といったムスカリン様作用を示す。
その後、骨格筋のれん縮といったニコチン様作用を示す。
脂溶性が高く、中枢作用も示す
また、有機リン化合物は脂溶性が高いため、皮膚からも体内に入りやすく、血液脳関門を通過する。
そのため、強い中枢作用を示す。
- 中枢作用
- 振戦
- 運動失調
- 言語障害
- 錯乱
- 幻覚 など
コリンエステラーゼ阻害機構
コリンエステラーゼ阻害薬がコリンエステラーゼを阻害する機構を、可逆的な場合と非可逆的な場合に分けて説明する。
可逆的阻害（例：ネオスチグミン）
可逆的阻害の例として、ネオスチグミンによるコリンエステラーゼ（ChE）阻害を取り上げる。以下のような流れでChEを阻害する。
- ネオスチグミンがChEの２つの活性中心（陰性部、エステル部）に結合する
- ChEのエステル部がカルバモイル化される
（できたジメチルカルバメートはChEから解離しにくい） - ChE阻害：アセチルコリン（ACh）がChEに結合できない
- （時間が経つとジメチルカルバメートは加水分解され、元のChEに戻る）
非可逆的阻害（例：サリン）
非可逆的阻害の例として、サリンによるコリンエステラーゼ（ChE）阻害を取り上げる。以下のような流れでChEを阻害する。
- サリンが活性中心であるエステル部と結合する
- エステル部をリン酸化する
- ChEを非可逆的に阻害する
このリン酸化は不可逆的なもので、持続的にリン酸化されたままになる。
この場合、解毒薬のプラリドキシム（PAM）を用いるとリン酸化を解くことができ、元のChEに戻すことができる。
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